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N-(1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺

2023-06-07 11:12:40 hanhong
分子式:C19H24N2分子量:280.41
英文名:N-(1-Phenethylpiperidin-4-yl)aniline
性状:无色液体。
用途:阿片类镇痛药芬太尼(Fentanyi)中间体。
合成方法及操作步骤药物中间体合成手册

谌志华,曾海峰,梁姗姗等.中国医药工业杂志,2013,44(5):438.

<i>N</i>-(1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺(分子式:C<sub>19</sub>H<sub>24</sub>N<sub>2</sub>)的合成方法路线及其结构式

NN-双(甲氧羰基乙基)苯乙胺(3):于3 L反应瓶中加入丙烯酸甲酯688.7 g(8.0 mol)和无水甲醇480 mL,搅拌30 min。冰浴冷却,滴加β-苯乙胺(2)387.8 g(3.2 mol)和无水甲醇320 mL的混合液,控制内温不超过40℃。加完后继续回流反应8 h。冷至室温,减压回收甲醇及过量丙烯酸甲酯,得淡黄色油状液体(3)粗品926.0 g,收率98.5%。

N-苯乙基-4-哌啶酮(5):于3 L反应瓶中加入无水甲苯300 mL,金属钠丝22.08 g(0.96 mol),氮气保护,升温至110℃,搅拌回流30 min。冷却至40℃,缓慢滴加无水甲醇39.0 mL(0.96 mol),搅拌15 min。滴加化合物(3) 235.0 g(0.80 mol),控制温度不超过60℃。加完后继续回流反应3 h。TLC显示反应完全后冷至室温,剩余物固化得化合物(4)。直接用于下一步反应。

将化合物(4)加至25%盐酸1.2 L中,油浴加热回流5 h,TLC显示反应完全后冷却至室温,搅拌过夜。分去甲苯层,冰浴冷却,搅拌下用40%氢氧化钠溶液调至pH12,析出淡黄色固体。冷却,抽滤,滤饼用石油醚重结晶,得淡黄色晶体(5)145 g,收率89.5%,mp 54.6~56.2℃(文献收率64%,mp 55~57℃)。

N-(1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺(1):于2 L压力釜中加入化合物(5)54 g(0.266 mol)、苯胺27.54 g(0.296 mol)、冰乙酸3.0 mL、干燥的3A分子筛75 g、无水乙醇1 L和Raney Ni 20 g,用氮气除尽釜内空气后,于氢气压力0.4 MPa、60℃条件下反应2 h。冷却至室温,抽滤,滤液减压蒸除乙醇,剩余物中加入石油醚20 mL,冷却析晶,抽滤,干燥后得白色晶体(1) 65.6 g,收率88.1%,mp 99~101℃(文献98~100℃)。


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