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2-羟亚氨基-4-羟基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯

2023-06-07 10:34:54 hanhong
分子式:C8H13NO5分子量:203.19
英文名:Ethyl 2-hydroxyimino-4-hydroxy-4-methyl-3-oxopentanoate
性状:玻璃态物质。
用途:高血压的治疗药物奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomiI)合成中间体。
合成方法及操作步骤药物中间体合成手册

卫禾耕,王平,郑国君等.中国医药工业杂志,2012,43(1):14.

2-羟亚氨基-4-羟基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(分子式:C<sub>8</sub>H<sub>13</sub>NO<sub>5</sub>)的合成方法路线及其结构式

2-甲基-2-三甲基硅氧基丙腈(3):于反应瓶中加入丙酮氰醇(2)17.0 g(0.2 mol),二氯甲烷250 mL,搅拌下加入三乙胺31 mL(0.22 mol)和DMAP 1.2 g(10 mmol),冰浴冷却,滴加三甲基氯硅烷26.8 mL(0.21 mol),约1 h加完。加完后继续室温搅拌反应过夜。过滤,依次用10%的氯化铵、水、饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩。剩余物减压蒸馏,收集49~51℃/600 Pa的馏分,得无色油状化合物(3)28.2 g,收率90%。

4-羟基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(4):于干燥的反应瓶中加入锌粉26.8 g(0.41 mol),无水THF 150 mL,甲磺酸0.9 mL(13.7 mmol),回流10 min。慢慢加入上述化合物(3)43 g(0.27 mol)溶于60 mL THF的溶液,而后滴加溴乙酸乙酯39.4 mL(0.35 mol)溶于60 mL THF的溶液,约2.5 h加完。加完后继续回流反应30 min。冷至室温,冰浴冷却下滴加3 mol/L的盐酸200 mL,约2 h加完。加完后继续室温搅拌反应2 h。加入乙酸乙酯400 mL,充分搅拌。分出有机层,依次用水、饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩,剩余物过硅胶柱纯化,以石油醚-乙酸乙酯(9∶1)洗脱,得玻璃态化合物(4)37.1 g,收率78%。

2-羟亚氨基-4-羟基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(1):于反应瓶中加入上述化合物(4)4.0 g(23 mmol),冰醋酸15 mL,冰水浴冷却,于5℃以下滴加由亚硝酸钠4.0 g(57 mmol)溶于20 mL水的溶液,加完后继续搅拌反应2 h。乙酸乙酯提取,有机层依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩,剩余物过硅胶柱纯化,以石油醚-乙酸乙酯(6∶1)洗脱,得玻璃状化合物(1)4.2 g,收率90%。


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