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Pd/C加点它,催化剂不仅不易自燃!还实现胺Cbz和羧酸Bn的选择性脱保护,实用!

2023-06-07 08:34:27 hanhong
保护与脱保护是医药研发中然绕不开的话题,为了提高反应的产率或者选择性等等,有的时候羧酸需要保护,有的时候羟基需要保护,更不用说氨基了。常用的羧酸保护基有:Bn,甲基,三甲基硅乙基等;常用的羟基保护基有:甲基,MOM,PMB,SEM,Ac,Bz等等;常用的氨基保护基有:Cbz,Boc,Ac,Ts,Alloc,Teoc,Fmoc等等。有的时候,不同的片段对接,如果这些片段都带着相同或相近的脱除条件,那么如何选择性脱保护就成为一个问题。同时,比如含Cbz保护的氨基或者苄基醚的底物,需要还原这个底物中的双键时,需要用什么条件?比如下面这个例子,当然了,我们可以有不同的选择,比如(1)使用昂贵的二氧化铂作为催化剂可以实现这一目标;或者(2)贵金属Rh或Ir等的络合物。虽然能解决问题,小规模使用这些催化剂还可以,但是如果量大的话,成本太高。提到双键,炔,硝基,叠氮类化合物的还原,就不得不提容易着火的相对便宜的Pd/C催化剂。因此,最理想的方式就是使用Pd/C催化剂实现下面的这一转化,那么如何实现呢?接下来,我们一起来看一看。

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图片来源:有机合成路线自绘
时间拨回到1998年,来自日本的化学家Kosaku Hirota 等人(J. Org. Chem. 1998, 63, 7990-7992)通过在Pd/C里面加一点乙二胺,就成功实现了Cbz保护的氨基,以及苄基醚存在的情况下,选择性脱除羧酸苄酯的苄基,还原硝基,双键,炔键,叠氮等官能团,非常高效。作者系统研究表明,是钯碳中的钯与乙二胺形成了接近1:1的络合物。通过钯碳和乙二胺预混合实验表明,络合物的形成是一个过程,首先:短时间(0-12h)内,形成的是一个松散的络合物体系,这个时候体系对苄基醚仍然有很强的脱苄基能力;而当二者的预混合时间达到了30h的时候,催化体系已经基本不具备了脱除苄基醚Bn的能力了。
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图片来源有机合成路线自绘
作者成功制备了钯碳与乙二胺形成的络合物:Pd/C(en),Pd/C(en)不仅不容易自然,即使放置一年以上,仍然保持相同的活性。同时,作者还证明,在反应体系中加入醋酸,可以破坏紧密络合物,提高活性。使用甲醇作溶剂,用浓盐酸处理Pd/C(en)后,其活性可以恢复到新鲜钯碳的活性。有的底物,由于羧酸苄酯,脱Bn后生成的羧基会破坏紧密络合物,提高它的活性,因此作者尝试加入DMAP达到了保持活性的效果。小编把底物的普适性虚构成如下的分子,看起来还是很实用的。小编没有用过这个反应体系,个人觉得在反应瓶子里面原位构建这个反应体系,安全性还可以。要是像作者所说的,制备出来,小编觉得还是有风险的。将钯碳与大大过量的乙二胺充分搅拌,当然了,必须是氩气氛围,还要抽滤,用甲醇洗涤,真空干燥,这都得特别小心了,说不定哪一步操作就着了。不过如作者所说,得到的络合物Pd/C(en)又没那么自燃了。
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图片来源有机合成路线自绘


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